chemioterapia

Chemioterapia neoadjuwantowa

stosowana w leczeniu nowotworów umiejscowionych, w stadium zaawansowanego rozrostu w celu zmniejszenia masy guza oraz zniszczenia subklinicznych ognisk rozsiewu nowotworu. Chemioterapia neoadjuwantowa jest przygotowaniem do leczenia miejscowego

Chemioterapia indukcyjna

chemioterapia podawana z intencją uzyskania całkowitej remisji

Konsolidacja

powtórzenie protokołu indukcyjnego u pacjenta, który osiągnął całkowitą remisję

Intensyfikacja

chemioterapia podawana po uzyskaniu remisji podawana w celu poprawy wyleczalności

Chemioterapia podtrzymująca

długoterminowa, niskodawkowa chemioterapia podawana w celu opóźnienia i zapobiegania ponownemu wzrostowi nowotworu

Chemioterapia uzupełniająca (adjuwantowa)

leczenie chorych, u których zabieg operacyjny i/albo radioterapia były w założeniu radykalne, a leczenie systemowe (preparaty farmakologiczne) ma zniszczyć potencjalnie obecne ogniska nowotworu niewykrywalne dostępnymi badaniami diagnostycznymi.

Krzywa Gompertza

Nowotwór stanowi populację niezależnych komórek i tkanek organizmu gospodarza, które będąc na wyższym stopniu organizacji reguluje odnowę swoich tkanek przez inne, dodatkowe mechanizmy Okresowość między cyklami chemioterapii pozwala na uzyskanie odnowy krytycznych tkanek zdrowych o szybkim cyklu komórkowym

Prawo Gomperzta

W miarę przyrostu masy guza zwalnia się jego dynamika wzrostu Zmniejszenie frakcji komórek ulegających podziałowi Wydłużenie czasu podwojenia masy

Pierwsze prawo Skipera

Czas podwojenia liczby proliferujących komórek białaczki mysiej jest stały Jednorazowa dawka leku niszczy zawsze ten sam odsetek komórek, nie liczbę bezwzględną Na leki cytostatyczne bardziej wrażliwe są nowotwory o małej masie

Chemioterapia wielolekowa

Monoterapia wiąże się z rozwojem oporności Kojarzenie powyżej 4 leków w cyklu nie zwiększa skutecznosci, ale nasila toksyczność Stosuje się tzw. leczenie naprzemienne – naprzemienne podawanie cykli złożonych z róznych leków Leki w cyklu powinny różnić się schematem działania oraz profilem toksyczności

Zasady stosowania chemioterapii wielolekowej

Każdy z leków powinien mieć udokumentowaną skuteczność Zastosowane leki powinny mieć różny mechanizm działania Substancje te powinny wykazywać synergizm (1+1=3) Leki powinny mieć różną toksyczność Nie powinno się równocześnie stosować cytostatyków, których działania niepożądane mogą się nakładać Stosowane leki powinny się charakteryzować różnym mechanizmem powstawania na nie oporności Lek powinien być podawany w optymalnej dawce i odstępach czasu Leki powinny być podawane w stałych odstępach cza

Czynniki ograniczające skuteczność leczenia - chirurgia

Umiejscowienie nowotworu i sąsiedztwo ważnych życiowo struktur

Czynniki ograniczające skuteczność leczenia - radioterapia

Prawidłowe zaplanowanie pola napromieniania Różna promienioczułość komórek guza w zależności od lokalizacji i utlenowania

Czynniki ograniczające skuteczność leczenia - chemioterapia

1. Masa nowotworu 2. Unaczynienie guza 3. Toksyczności w stosunku do tkanek prawidłowych 4. Zjawisko oporności na leki

Kardiotoksyczność:

Głównie antracykliny, również 5-FU, herceptyna, taksany Wczesna: zaburzenia rytmu serca i ukrwienia mięśnia sercowego, niewydolność krążenia, Późna: kardiomiopatia rozstrzeniowa z niewydolnością krążenia, Określone dawki maksymalne na całą kurację (550 mg/m2). cardioxan - kardioprotekcja

Nefrotoksyczność

Głównie cisplatyna, także cyklofosfamid, ifosfamid, metotreksat, Nawodnienie i forsowanie diurezy Ototoksyczność Interakcje! (aminoglikozydy, furosemid)

Urotoksyczność

Ifosfamid, cyklofosfamid - urotoksyczne pochodne oksazafosforyny w układzie moczowym -> Nawodnienie, mesna - miejscowa detoksykacja

Wymuszanie diurezy

Furosemid - Cyklofosfamid, Ifosfamid, HD MTX, HD ARAC Mannitol - Cis platin Nie wymaga forsowania: Carbo, VP, VCR, Adri, niskie dawki ARAC, MTX

Toksyczności płucne

Bleomycyna, busulfan, karmustyna, metotreksat (leczenie GKS), Zwłóknienie płuc (radioterapia!)

Neurotoksyczność

Leki blokujące wrzeciono mitotyczne, cysplatyna, prokarbazyna Interakcje! (azole)

Toksyczność śluzówkowa

metotreksat

leki wywołujące reakcje alergiczne:

Vepesid, Vumon, L-Asparaginaza Konieczność obserwacji dziecka!

Toksyczność limitująca dawkę (Dose Limiting Toxicity)

Działanie niepożądane o tak dużym nasileniu, że uniemożliwia dalszą eskalację dawki leku

Maksymalna dawka tolerowana (Maximum Tolerated Dose)

Najwyższa dawka leku w monoterapii lub leczeniu skojarzonym, która może być bezpiecznie podawana u większości pacjentów

Badanie I fazy

Badanie zaprojektowane w celu określenia maksymalnej dawki tolerowanej leku, lub kombinacji leków, które nie były wcześniej stosowane u ludzi Jest to pierwszy etap stosowania nowych leków u człowieka W typowym badaniu fazy I, kolejnym kohortom pacjentów, obejmującym zazwyczaj 3 lub 6 osób, podaje się wzrastające dawki leku. Pierwsza kohorta zazwyczaj otrzymuje bardzo niską dawkę, zwiększanie dawki kontynuuje się do wystąpienia u znacznej liczby pacjentów toksyczności ograniczającej dawkę. Dawka

Badanie fazy II

Badania fazy II mają na celu określenie skuteczności terapii (odpowiedzi na leczenie) Standardowo badanie fazy II obejmuje 14 – 50 pacjentów z tym samym rodzajem nowotworu Pacjenci muszą mieć zaawansowaną chorobę nowotworową oporną na leczenie standardowe oraz chorobę możliwą do zmierzenia (measurable disease) Leczenie może stać się standardem po zakończeniu badania fazy II tylko w przypadku jego znaczącej przewagi nad innymi formami terapii

Badanie III fazy

Badanie zaprojektowane w celu porównania 2 lub więcej metod leczenia dla danego typu i stopnia zaawansowania nowotworu. Punktem końcowym jest zazwyczaj OS, DFS lub EFS. Zazwyczaj są to badania randomizowane. Zazwyczaj dotyczą porównania terapii standardowej z nową terapia, o udowodnionej skuteczności w fazie II lub 2 rutynowo stosowanych metod leczenia.

Badania IV fazy – porejestracyjne Badania związane z lekiem już zarejestrowanym

Poszerzenie zastosowania: „ off label” Wypracowanie nowych sposobów dawkowania i lepszych kombinacji leków

Technika „ okna terapeutycznego”

Podanie nowego leku na początku terapii jako monoterapii (rzadziej w skojarzeniu) przez krótki czas ze ścisłą ocena odpowiedzi na leczenie Zalety umożliwia bardzo dobra ocenę efektywności nowego preparatu Wady: w razie niskiej efektywności – gorszej od standardu opóźnia efektywną terapię

Cele terapii genowej

zastąpienie nieprawidłowo działających genów: 1. Zwiększenie odpowiedzi immunologicznej: zamiany genetyczne powodujące większą wrażliwość komórek nowotworowych na działanie układu immunologicznego 2. Zwiększenie wrażliwości na leczenie 3. Zmniejszenie wrażliwości prawidłowych tkanek na działanie cytostatyków 4. Uaktywnienie genów odpowiedzialnych za apoptozę (suicide genes) 5. Włączenie genów działających anty-angiogennie

Hamowanie angiogenezy

1. Avastin- bevacizumab – przeciwciało monoklonalne anty VEGF 2. Thalidomide-wielokierunkowe działanie antyangiogenetyczne

Potencjalne korzyści ze stosowania form liposomalnych

1. Wydłużenie czasu półtrwania leków 2. Zwiększony wychwyt przez komórki nowotworowe 3. Zmniejszony wychwyt przez komórki prawidłowe 4. Zmniejszenie ryzyka reakcji nadwrażliwości na lek (taksany) 5. Cel: zwiększenie efektywności działania i zmniejszenie toksyczności

Chronoterapia

Zmiany metabolizmu leków – a zatem ekspozycji i siły działania w zależności od pory dnia merkaptopuryna – u 80% dzieci osiąga się wyższe stężenia jeśli lek podawany jest wieczorem

Określenie ekspozycji na lek

Carboplatyna ekspozycja zależna od wydolności nerek: określenia dawki poprzez AUC wzór Calverta: 1. dawka = AUC (GFR + 25) 2. Modyfikacja dla dzieci dawka + AUC (GFR + 0,36 x masa ciała) uwaga: GFR niestandaryzowany

Oporność na chemioterapię

1. Faza cyklu komókowego, 2. Mechanizmy farmakologiczne i metaboliczne wpływające na stężenie leków, 3. Mechanizmy genetyczne: Nadmierna ekspresja genu MDR-1 (glikoproteina P – pompa błonowa usuwająca toksyny z komórki) Najbardziej wrażliwe na działanie glikoproteiny są leki pochodzenia naturalnego 4. Czynniki komórkowe i biologiczne (następstwo zmian ekspresji genów): a) Upośledzone gromadzenie leków w komórkach, b) Ograniczenie aktywności wewnątrzkomórkowej leków (wzrost detoksyckaji – S-trans

Mechanizmy oporności Specyficzne dla leku

1. Obniżenie wychwytu przez komórkę (obniżenie ilości transportera kwasu foliowego – MTX), 2. Obniżenie aktywacji leku (obniżenie kinazy dezoksycytydyny – Ara-C) 3. Wzrost katabolizmu leku (wzrost oksydazy aldehydu – CY) 4. Zmienione powinowactwo do miejsca docelowego (zmiany struktury tubuliny – VCR, taksany) 5. Wzrost liczby substratów kompetytywnych (wzrost syntetazy asparaginy – LASPA)

Oporność wielolekowa

1. Spadek akumulacji leku (MDR, produkty naturalne) 2. Wzrost detoksyfikacji lub zmienione powinowactwo struktury docelowej (wzrost transferazy glutationu – leki alkilujące, topoizomerazy) 3. Zwiększenia naprawy DNA (wzrost AGT – leki alkilujące) 4. Obniżenie apoptozy (wzrost ekspresji Bcl-2 – wszystkie leki)

podawanie witamin w trakcie chemioterapii

Witaminy A, E, C są antyoksydantami i mogą zapobiegać tworzeniu wolnych rodników, które uszkadzają DNA Istnieją dane, że prawidłowa suplementacja witamin może zmniejszyć ryzyko występowania niektórych nowotworów Chemioterapia i radioterapia działają poprzez wytwarzanie wolnych rodników, które uszkadzając DNA komórki nowotworowej hamują jej wzrost. Stosowanie antyoksydantów może teoretycznie być przyczyną zmniejszenia skuteczności leczenie Z tego względu do czasu uzyskania wiarygodnych danych nie

Immunoterapia aktywna:

Stymulacja układu immunologicznego organizmu do zwalczania nowotworu (komórki nowotworowe lub ich antygeny, cytokiny)

Imunoterapia pasywna:

Podawanie przeciwciał stworzonych poza organizmem (swoistych bądź niestwoistych)

Typy immunoterapii:

1. Przeciwciała monoklonalne (immunoterapia pasywna) -- rituksimab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®); 2. Niespecyficzna immunoterapia adjuwantowa (inne substancje lub komórki mające zwiększyć odpowiedź immunologiczną) -- BCG, interleukina-2 (IL-2), interferon-alpha; 3. Leki immunomodulujące – talidomid, lenalidomid (Revlimid®) 4. Szczepionki przeciwnowotworowe (specyficzna immunoterapia aktywna) – w kwietniu 2010 FDA zaakceptowała pierwszą szczepionkę dla leczenia zaawansowanego raka prostaty (

Immunoterapia adoptywna

Bierne przeniesienie odporności za pomocą komórek immunologicznie kompetentnych: 1. aktywowane limfokiną komórki cytotoksyczne, 2. transfuzje limfocytów

Interferon alfa - działanie

wytwarzany przez limfocyty B; 1. hamuje proliferację i ekspresję protoonkogenów komórkowych (c-myc, c-fos), 2. wzmaga produkcję przeciwciał, 3. niszczenie komórek nowotworowych poprzez zwiększenie cytotoksyczności makrofagów, komórek NK i limfocytów T

Interleukina 2

wydzielana przez aktywowane komórki T; 1. duże znaczenie w odpowiedzi odpornościowej ustroju oraz tworzeniu komórek zwanych LAK (lymphokine activated killer). Komórkom tym przypisuje się działanie lityczne w stosunku do komórek nowotworowych. 2. Pobudza sekrecję interferonu gamma i TNF.

leczenie neuroblastoma - choroba resztkowa

1. Powtórzenie cyklu kwasu 13 – cis – retinowego, który indukuje różnicowanie komórek NBL w hodowli, 2. nowe pochodne retinoidów - fenretynid - może indukować apoptozę, nawet w komórkach NBL opornych na kwas 13-cis-retinowy

nowe preparaty dla NBL

1. Inhibitory angiogenezy, 2. inhibitory kinaz tyrozynowych, 3. inhibitory kinazy ALK, 4. inhibitory kinazy Aurora A, 5. inhibitory TRK, 6. substancje wiążące tubuliny, 7. inhibitory lub przeciwciała dla IGF-1R 8. inhibitory MEK - mogą odwracać nadmierną aktywację białek ras, która powoduje oporność NBL na retinoidy, 9. inhibitory PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/mTOR, które destabilizują białko NMYC i hamują wzrost naczyń guza, 10. czynniki epigenetyczne: a) demetylacja DNA, b) inhibicja deacet

inhibitory kinaz tyrozynowych

1. skierowane na receptor naskórkowy czynnika wzrostu (EGFR) - rodzina receptorów transbłonowych ErbB, które są ważne w proliferacji komórek, ich ruchliwości, przyczepności, inwazji, przeżyciu i angiogenezie: Gefitinib (Iressa), erlotynib, 2. inhibitor receptora FLT-3 - Lestaurtinib, 3. hamowanie kilku receptorów kinaz tyrozynowych, VEGFR-2, FLT-3 i C-KIT - Sorafenib

nudności i wymioty -zapobieganie i terapia

1. leki blokujące receptor 5HT3 - ondansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, 2. GKS - deksametazon, metylprednizolon, 3. metoklopramid, 4. neuroleptyki - chlorpromazyna, perfenazyna, prometazyna, haloperidol, 5. leki kojące - benzodiazepiny, 6. kannabinoidy - dronabilon, nabilon, 7. inne: domperidon, leki przeciwhistaminowe, cholinolityczne (skopolamina)

zalety leczenia skojarzonego

1. WYŻSZA WYLECZALNOŚĆ 2. wstępna kontrola mikroprzerzutów 3. łatwiejsze i bardziej radykalne zabiegi chirurgiczne dzięki przedoperacyjnemu zmniejszeniu masy guza 4. chemioterapia dostosowana do potrzeb pacjenta 5. histopatologiczna ocena odpowiedzi na leczenie 6. LEPSZA JAKOŚĆ ŻYCIA 7. mniej okaleczające zabiegi chirurgiczne 8. zmniejszenie odległych następstw terapii dzięki redukcji dawek chemio i radioterapii

zasada mobilizacji i synchronizacji

Większość leków cytostatycznych uszkadza komórki znajdujące się w cyklu komórkowym - wpływają na procesy syntezy DNA, transkrypcji, na przechodzenie komórek z jednej fazy cyklu do drugiej Zasadą jest skojarzone i etapowe niszczenie masy nowotworowej Leki cytostatyczne należy stosować w odpowiednich dawkach, w określonym czasie, we właściwych przedziałach czasu oraz w racjonalnej kolejności i optymalnym zestawieniu

zasady chemioterapii wielolekowej

1. Każdy z leków powinien mieć udokumentowaną skuteczność 2. Zastosowane leki powinny mieć różny mechanizm działania 3. Substancje te powinny wykazywać synergizm 4. Leki powinny mieć różną toksyczność 5. Nie powinno się równocześnie stosować cytostatyków, których działania niepożądane mogą się nakładać 6. Stosowane leki powinny się charakteryzować różnym mechanizmem powstawania na nie oporności 7. Lek powinien być podawany w optymalnej dawce i odstępach czasu 8. Leki powinny być podawane

chemioterapia wielolekowa

1. Monoterapia wiąże się z rozwojem oporności 2. Kojarzenie powyżej 4 leków w cyklu nie zwiększa skuteczności, ale nasila toksyczność 3. Stosuje się tzw. leczenie naprzemienne – podawanie cykli złożonych z różnych leków 4. Leki w cyklu powinny różnić się schematem działania oraz profilem toksyczności. a) Duża niestabilność genetyczna komórek nowotworowych, b) Klony oporne mnożą się do momentu włączenia leku, na które są wrażliwe, c) Niekorzystny wpływ odsunięcia w czasie i wydłużania przerw pomi

immunoterapia czynna

1. Swoista - podanie odpowiednio przygotowanych, niezdolnych do proliferacji, lecz z zachowanymi cechami antygenowymi, komórek nowotworowych lub ich antygenów 2. Nieswoista - preparaty immunostymulujące - cytokiny

immunoterapia bierna

1. Przeciwciała monoklonalne przeciw antygenom towarzyszącym nowotworom w celu wybiórczego zniszczenia komórek nowotworowych 2. Substytucja hipogammaglobulinemii za pomocą podawania immunoglogulin